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九價疫苗一針難求 癌變女性希望又在哪里

2022-03-09 16:08:49 來源 : 經濟觀察網

三八婦女節來了,對于有些女性來說,等待HPV疫苗的憂愁沒有因節日的溫暖而被沖淡,從HPV的預防到宮頸癌變的治療,希望尚在,治療性疫苗悄然醞釀。

林月(化名)即將迎來她26周歲的生日,但伴隨著生日的臨近,她卻發出了一聲嘆息:“半年了還沒有排到九價苗,我年齡快到了,只能求助于私立醫院了,要多花一兩千!”半年前,她在社區衛生服務站預約了九價HPV疫苗,卻遲遲沒有等到接種通知,焦慮萬分之下,通過朋友介紹,她加了一個九價疫苗“黃牛”微商,同時在社交媒體上尋找接種渠道,在互聯網醫療平臺查詢能夠盡快接種的私立醫院。

三八節之際,“HPV疫苗”仍是民生熱詞,各地為適齡女孩免費接種HPV疫苗的工作呈加速推進之勢。3月1日,石家莊為全市14周歲女孩免費接種國產2價HPV疫苗項目正式啟動,唐山市也將14周歲女孩免費接種HPV疫苗工作納入2022年民生實事項目……無獨有偶,今年全國兩會剛剛開幕,為適齡女孩免費接種HPV疫苗會否在更大范圍內得到有力推廣等相關話題,或將成為全國人大代表、全國政協委員關注的重點。

HPV疫苗又被稱為宮頸癌疫苗,據WHO2020年的統計結果顯示,我國宮頸癌新發病例接近11萬,死亡病例近6萬,約占全球的1/5。根據2018年的數據統計,中國的宮頸癌前病變患者高達3600多萬人,其中由HPV16/18引起的有1100多萬人。這些數據的背后,是一個個女性焦灼的背影,和一雙雙渴望獲得有效治療的眼睛。

但是預防性疫苗已經無法給予薇薇(化名)希望,她在2015年被確診為HPV16引起的宮頸癌前病變(簡稱“宮頸癌變”)2級,她為此查遍了網絡的相關信息,還向藥企發送郵件了解相關特效藥研發進展……

為了能夠了解更多疫苗接種、宮頸癌變治療相關的信息,在焦慮中苦苦咨詢的不止林月和薇薇,關于HPV引起的宮頸癌防治,我們還有什么“武器”?癌變女性的希望又在哪里?

九價疫苗“熱”

自默沙東研發的HPV疫苗在中國上市,“HPV九價疫苗一針難求”“九價疫苗‘黃牛’月入數萬”的消息屢登新聞熱度榜。

林月咨詢的“黃牛”表示:“5400元三針,很快,下周就能接種。是疾控中心指定的接種醫院,排期出來了會聯系你預約,哪天哪個區,你可以選擇。”不過,比起自行在衛生服務站預約三針3969元的價格,黃牛價要貴了不少,與她同時查詢的私立醫院的價格不相上下。

疫苗行業專家丘遠征在接受采訪時表示,九價HPV疫苗 “一針難求”的現象主要受供求關系影響,一方面是對HPV疫苗積蓄多年的需求集中爆發,各年齡段女性均有接種需求,并且追求更多價數的疫苗;二是九價HPV疫苗目前全球只有一個供應商默沙東公司,其產能很難在短期內大幅增長,短期內也很難有第二個供應商出現。

可以理解的是,亞型越多,意味著有更低的風險感染HPV,人們更傾向于“不怕最貴,但求最全”。丘遠征建議,對于急于接種HPV疫苗的女性,可以選擇四價或者二價HPV疫苗,雖然它們對宮頸癌的保護覆蓋率不如九價HPV疫苗,但仍然可以預防大部分HPV相關的宮頸癌。“四價已是很好的選擇了。” 上海應世生物董事長王在琪認為,根據早期流行病學研究,四價已經能夠預防80%以上的宮頸癌風險。建議打,早點打。

目前,中國有4種HPV疫苗上市,分別是萬泰生物和GSK的二價HPV疫苗、默沙東的四價和九價HPV疫苗。有業內人士透露,中國女性對九價HPV疫苗接種的需求程度遠超默沙東預期。該疫苗在中國的代理商智飛生物將價格定在這一水平時,默沙東甚至“多慮”定價過高。默沙東中國官網顯示,已有超過1650萬中國適齡女性接種了四價和九價HPV疫苗。

默沙東公開表示,2022 年將大幅提高國內市場的疫苗供應量。據悉,默沙東九價疫苗已在申請 9-15 歲大陸女性的適應證,有望在今年內獲批。

而國產九價HPV疫苗也上市可期。目前,中國的博唯生物、康樂衛士、萬泰生物等企業的九價HPV疫苗已經進入Ⅲ期臨床階段。

第一防線有多堅固

林月表示,她在上個月做了HPV和TCT(細胞學篩查)檢測,結果顯示感染了HPV52,TCT為陰性,“很害怕,但是醫生告訴我沒關系,HPV大多數在兩年內被機體自我清除掉,暫時不需要治療,建議我保持健康的生活方式提高免疫力,半年后復查。如果接種九價HPV疫苗,我還是能夠預防其他8種病毒,所以這也是我為什么那么迫切地希望打上疫苗。”

HPV病毒,即人類乳頭瘤病毒,根據發表在《醫學研究雜志.2019,48(06)》的一篇研究顯示,目前已經發現 200 種以上的 HPV 亞型。高危亞型的持續性感染與宮頸癌、肛門癌、外陰癌等的發生有關。目前國際癌癥研究組織(IARC) 認定的有致癌潛力的 HPV亞型有20種以上。在所有宮頸癌中,由HPV16、18感染引起者超過70%。而中國有自己的HPV感染流行病學特點:2014年WHO調查結果顯示,中國女性因感染HPV導致宮頸癌的最常見的5個型別排位為:HPV16、18、58、52、31。

HPV的傳播途徑包括性行為、皮膚密切接觸、間接接觸、醫源性感染以及母嬰傳播,其中,高危型HPV主要是通過性行為進行傳播。預防HPV感染有兩條有效途徑:一是安全的性行為,包括固定性伴侶和使用物理屏障;二是接種HPV疫苗,作為第一道防線,疫苗可以抑制宮頸癌的病因。

根據預防病毒亞型數量,宮頸癌疫苗分為二價、四價和九價。二價疫苗可以預防HPV16及HPV18型病毒引起的宮頸癌,中國人感染上述兩型的比例更高,預防能力可以高達84.5%;四價疫苗在二價的基礎上增加了HPV6、11,同時可預防90%以上的生殖道濕疣病變;九價疫苗則是在四價的基礎上預防HPV31、33、45、52及58五種亞型,能夠有效預防92%的宮頸癌及90%生殖器疣及相關HPV導致的疾病。

但疫苗并非能對所有人建立起保護屏障,“默沙東HPV四價疫苗的臨床試驗結論顯示,對于未感染過的女性,疫苗可以預防其出現頑固的HPV感染,疫苗似乎對危險程度最低的細胞改變最有效,而對已感染過(包括感染以后痊愈的)的女性并無保護或治療作用。”一篇發表在《中國醫學人文評論(2014)》,由美國哥倫比亞大學醫學職業研究所博士Sheila M. Rothman撰寫的文章《HPV疫苗的營銷:對青少年健康和醫學職業精神的啟示》中就曾指出。

這也是為什么,HPV疫苗面向的女性年齡限制在45歲以內,從概率上講,年齡越大,就有更高的幾率已經感染HPV,接種效果或許微乎其微。在中國批準的HPV疫苗中,二價適用于9—45歲女性,四價適用于20—45歲女性,九價適用于16—26歲女性。

“好鋼用到刀刃上”,國內多地推廣的免費接種女性年齡范圍主要為14歲以下,WHO(世界衛生組織)建議9-14 歲的女性應作為優先接種對象。Sheila M. Rothman也在文中提到,一個成本效益分析結果顯示,只有在小于16歲的青少年女性身上使用并保證其作用可以達5年以上,該疫苗在成本效益上才是劃算的。疫苗作為第一道防線并非百密無一疏,即使一位女士從未感染過任何類型的HPV病毒,且接種了覆蓋亞型最多的九價疫苗,也無法保證未來不會感染HPV病毒。

丘遠征解釋,有兩個原因:一是HPV疫苗預防HPV感染的保護效力不是100%的。在臨床研究中觀察到,HPV疫苗預防6個月或12個月HPV持續感染(可導致癌變)的保護效力通常在90%以上,這相比于其他疫苗來說,已經是很好的結果了;二是接種HPV疫苗后產生的免疫力會隨著時間的推移而逐漸衰減,這與大部分疫苗是一樣的。

但感染了HPV病毒的患者也無需過分憂慮,只需要定期監測病情進展。因為,HPV感染在2-3年時間內約有80-90%的幾率被人體的免疫功能自然清除。根據美國癌癥協會(ACS)推薦的2020年宮頸癌篩查指南,女性應從25歲開始,根據不同年齡階段,定期進行HPV檢查、細胞學篩查。

癌變女性的希望在哪

已經確診為宮頸癌前病變一年的趙冉(化名),為了治病,她已經成為了半個專家:“即使接種了HPV疫苗,25歲以上的女性朋友都應該定期進行宮頸癌篩查,嚴防癌變這個關口。”實際上,HPV疫苗雖叫宮頸癌疫苗,但嚴謹來講,應稱其為“HPV病毒感染預防疫苗。”

HPV預防性疫苗所指向的對于宮頸癌的預防,可以拿乙肝疫苗對肝癌的預防對比理解。資料顯示,默沙東是在以前乙肝疫苗經驗的基礎上建立了HPV疫苗的市場策略框架。作為兩種可以預防癌癥的疫苗,這兩類疫苗都守住了通往癌癥的第一個關口——病毒感染。持續感染這兩種病毒的患者就分別有風險發展到宮頸癌變或肝硬化,二者都可能發展為癌癥。

如果發展到宮頸癌變,如何治療?宮頸癌變按照非典型增生程度分為三個級別:CIN 1(輕度非典型增生)、CIN 2(中度非典型增生)、CIN 3(重度非典型增生和原位癌)。丘遠征表示,如果已經發展到癌前病變階段,則需要根據病變所處的不同階段采取不同的處理措施。如果是LSIL(宮頸低級別鱗狀上皮內瘤變,包括CIN 1和部分CIN 2),一般的處理原則是無需治療,只需定期復查;但是對于部分患者——比如合并宮頸細胞學高度病變,則需行診斷性宮頸切除術。如果是HISL(宮頸高級別鱗狀上皮內瘤變,包括CIN 3和部分CIN 2),則需行診斷性或治療性宮頸切除術、或宮頸消融治療。

趙冉被診斷為中度非典型增生,她在30歲的備孕計劃完全被打亂,“不敢做手術,怕影響生育,我想再觀察觀察,好好養生,提高免疫力,但我也有查閱研究文獻,即使不做手術,癌變患者的早產、流產的風險會比健康人多一點,所以有時候挺憂慮的,我也在調整心態。”她表示,這一疾病打破了她原本生活中的平靜和秩序,不僅僅是對疾病的擔憂,更多的甚至是對心理的影響,她一直期待著不需手術,就能夠清除病毒的治療方式。

王在琪表示,部分2級和3級的癌前病變不能自行消失,需要跟蹤和治療,治療手段包括手術、治療性疫苗或部分提高局部免疫力的手段。“如果存在有效的藥物或者治療性HPV疫苗,對于這部分患者而言,會是更好的治療選擇。”丘遠征也認為,對于部分不適合手術切除或消融治療的患者而言,仍存在未滿足的醫療需求,包括有生育需求的女性、處于妊娠期的女性、宮頸局部條件不適合手術的女性(比如宮頸已經做過切除術后復發或再發的)。

手術治療的并發癥以及對妊娠的影響一直是醫學界關心的話題。首都醫科大學附屬復興醫院宮頸專家宋梅英就在知乎表示,宮頸錐切術后會出現出血、宮頸機能不全、宮頸黏連或狹窄、宮頸子宮內膜異位癥、感染等。2021年12月,發表在《國際婦產科學雜志》的一篇論文顯示,現有的多數研究認為,宮頸錐切術可能增加早產、流產、胎膜早破和圍生期死亡等不良妊娠結局的發生率;對于有生育意愿的患者,臨床醫生應根據實際情況,盡可能多地保留宮頸組織。

在經歷了一段漫長的心理煎熬期后,薇薇最終在2016年選擇了手術治療,但她仍然憂心忡忡:“醫生跟我說,沒有藥物可以治療,只能靠自己的抵抗力去恢復,或者選擇手術才能清除病毒,但也不能保證100%清除,我的內心是很煎熬的。”然而在手術兩年后,薇薇還是復發了,“我感覺它就像我身體里的小惡魔,隨時都會竄出來。我那段時間不停地去醫院,對自己的身體已經很沒有自信了。”

值得期待的是,中國宮頸癌變女性的希望初現:據公開報道,國內創新藥企業東方略在2017年通過License-in,獲得了美國公司INOVIO的一款DNA藥物在大中華區開發和商業化的權利,這款藥物用于治療由HPV16/18引起的宮頸癌前病變、外陰癌前病變、肛門癌前病變等,也被稱為“HPV治療性疫苗”,如果成功上市,將成為全球首批針對HPV病毒感染導致的各類癌前病變治療藥物。

薇薇一直和東方略保持著溝通,她還記得第一份郵件的內容:“因為這個病,我一直生活在恐慌之中,甚至患上了焦慮癥……我查詢到貴公司正在研發治療性疫苗,請問何時能夠上市?請理解我這種迫切的心情。”落款為“一位飽受病痛煎熬的患者”,如果再次復發,她表示會選擇東方略的藥物進行治療,這是令她最沒有心理負擔的治療方式之一。

2021年3月,這款藥物在美國的關鍵性III期臨床試驗中取得了積極結果,數據顯示,基于mITT人群分析,試驗達到主要終點,即第36周同時實現HSIL病變組織學轉歸和HPV16/18病毒清除的受試者比例,治療組病人明顯高于對照組(p=0.022; 95%CI: 0.4, 22.5)。次要終點也全部達成,包括:宮頸HSIL病變轉歸為正常組織并且HPV16/18病毒清除;僅宮頸HSIL病變轉歸;宮頸HSIL病變轉歸為正常組織;僅HPV 16/18 病毒清除。

由東方略負責的國內III期臨床試驗項目ABC-3100也在去年底開始入組病人,有望在2023年與美國同步申報上市,中國女性將有機會在第一時間獲得優于手術的治療方式。

世界衛生組織發布的《加速消除宮頸癌全球戰略》宣告,全球194個國家將攜手在2030年實現:90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種;70%的婦女在35歲和45歲之前接受高效檢測方法篩查;90%確診宮頸疾病的婦女得到治療。國家衛生健康委員會婦幼健康司表示,中國支持《加速消除宮頸癌全球戰略》,將通過疫苗接種、篩查和治療三級防治路徑,向宮頸癌說“不”。

林月最終預約了私立醫院的九價HPV疫苗,而趙冉邊執行著健康的飲食、作息和健身計劃表,邊開始關注和咨詢東方略ABC-3100臨床試驗的進展。如今,有更多比薇薇幸運的患者可以選擇參加這一試驗,盡早使用藥物治療了。

向宮頸癌說“不”,在實現這一目標的路上,除了當下的“武器”,我們還期待著更多優質疫苗的出現,更多以東方略ABC-3100為例的先進療法的研究者,更多以林月、趙冉為代表的患者的臨床需求得到關切……產業新格局正在悄然變化,而探路者能夠憑借扎實的腳步穿越行業周期,也能夠為人類健康史冊添上有力一筆。

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